一个主要挑战是找到不会显着抑制密切相关蛋白

　　一个主要挑战是找到不会显着抑制密切相关蛋白质的抑制化合物—焦点平台开户是与基因组构制、细胞周期调控和干细胞分歧联系的合节调控卵白。它与MEP50变成活性复合物，将甲基基团从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转变到组卵白卵白、转录因子和其他调控卵白上。这些甲基化变成了单甲基化和对称二甲基化的精氨酸残基。PRMT5活性的失调与很众癌症相合，囊括淋巴瘤、肺癌和乳腺癌。其它，PRMT5与肾脏疾病、心脏病和囊括亨廷顿病和阿尔茨海默病正在内的神经编制疾病相合。

　　迩来的科学打破使PRMT5成为一个具有潜正在药物靶点的有盼望的新察觉。对特异性抑止PRMT5和与其活性联系的代谢途径的新察觉，惹起了对这一主要卵白的新眷注。

　　与一共酶靶标相通，一个要紧挑衅是找到不会显着抑止亲昵联系卵白质的抑止化合物。方便的 SAM 好像物能够行动凡是的甲基转变酶抑止剂，但不是十分特异。PRMT5 抑止的打破来自化学探针EPZ015666.EPZ015666 是通过竞赛性抑止肽底物来抑止 PRMT5 活性的 nM 抑止剂（图 1）。其它，它具有采选性，对一组高达 mM 浓度的其他 PRMT 没有抑止功用。

　　除了直接抑止与卵白质底物的彼此功用外，通过靶向 PRMT5 对立癌症的兴味政策还来自迩来合于联系代谢途径的察觉。甲基硫代腺苷磷酸化酶MTAP） 催化甲基硫代腺苷 （MTA） 的磷酸化，是甲硫氨酸拯救途径的一个别.

　　编码MTAP的基因与肿瘤抑止基因 CDKN2A 亲昵联系（图 2）。这些基因位于 chr9p21 基因座，是众种癌症中常睹的杂合缺失。迩来合于 MTAP 正在癌症中的功用的探索荟萃正在 shRNA 筛选上，以判定对 MTAP 缺陷细胞增殖十分主要的基因.这些探索的合伙点是考察到 MTAP ̄ 细胞对 PRMT5 和蛋氨酸腺苷转变酶 II α （MAT2A）（一种 SAM 生物合成途径酶）的依赖性明显巩固。

　　如图 2 所示，MTA 正在 MTAP ̄细胞中堆集。通过生化和组织探索，MTA 已被证据是 PRMT5 SAM 勾结位点的竞赛性抑止剂（图 3）MTA 对 PRMT5 也具有采选性。

　　细胞的 PRMT5 依赖性是因为 MTA 细胞秤谌升高个别抑止了 PRMT5 活性（图 4）。这为拓荒靶向 SAM 勾结或不乱 MTA：PMRT5 复合物的 PRMT5 抑止剂供给了恐怕性。

　　MAT2A正在SAM 生物合成中的功用及其与 MTAP细胞增殖的合联也为基于 PRMT5 的癌症调节供给了机缘.MAT2A 的缺失已被证据会低浸细胞 SAM 秤谌，并导致 MTAP ̄ 细胞中 PRMT5 活性的遗失（图 5）。这解说靶向 MAT2A 以低浸 SAM 秤谌并冲破有利于 MTA 抑止 MTAP ̄ 细胞中 PMRT5 的均衡的兴味恐怕性。

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